为什么打过生长因子后会痒啊，皮疹、瘙痒、甲沟炎，如何应对靶向药治疗中出现的皮肤反应

靶向治疗已经成为目前肿瘤治疗的一大选择，其中EGFR（表皮生长因子）基因突变的肺癌患者，通过服用靶向药物TKI（酪氨酸激酶抑制剂），可以有效延长生存期，提高生活质量。常见的EGFR-TKI包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）、阿法替尼（吉泰瑞）、奥希替尼（泰瑞沙）等。

此类EGFR-TKI最常见的不良反应即为皮肤不良反应，包括痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎、毛发异常等，最常见的为痤疮样皮疹和甲沟炎。

1.为什么靶向治疗会出现皮肤黏膜反应？

表皮生长因子EGFR，顾名思义，广泛分布于上皮细胞、胶质细胞、角质细胞等皮肤黏膜表面，而EGFR-TKI的作用机制就是抑制这些细胞的分化、增殖和存活，并抑制细胞的过早分化和调亡，引起组织破坏和炎症，出现皮肤不良反应。

2. 目前常见的EGFR药物皮肤不良反应的发生率

肺癌靶向治疗的基石，IPASS研究显示[1]，在东亚地区使用吉非替尼的人群中，66.2％出现了皮疹，13.5％出现了甲沟炎；关于厄洛替尼的OPTIMAL研究显示[2]，中国患者73％出现了皮疹，4％出现了甲沟炎；关于埃克替尼的CONVINCE研究显示[3]，中国患者15.5%出现了皮疹。

第二代的EGFR-TKI阿法替尼，在亚洲更是显示出了高达80.8％的皮疹发生率，和32.6％的甲沟炎发生率[4]。

第三代的奥希替尼全球的皮疹发生率为34%，甲沟炎发生率为22%[5]。

由此可见，肺癌靶向治疗中，皮肤不良反应是一个不可忽视的问题。

图 皮肤不良反应发生率

3.预防皮肤黏膜反应的方法

EGFR-TKI所致皮肤不良反应的类型和严重程度不仅与所用EGFR-TKI的种类和治疗时间相关，也与患者自身因素相关，如吸烟、免疫力低下、遗传因素（如K-ras突变）等相关[6]。

加重EGFR-TKI所致皮肤不良反应的因素有阳光暴晒、同期进行放射治疗、皮肤保湿不充分、老年人、曾接受细胞毒药物治疗的患者等[7]。

因此，中国《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》建议[8]：

为预防皮疹，我们应该使用SPF≥30的防晒霜，适当使用润肤露；

为预防甲沟炎，我们应该：保持手足的皮肤干燥，少接触肥皂水，多使用润肤露避免指甲受伤、小心修剪指甲穿宽松、舒适的鞋子、确保穿鞋时脚部干燥戴棉手套避免皮肤受到刺激。

4.治疗皮肤黏膜反应的方法

在治疗方面，国内外一致认为，对轻-中度不良反应，可采取综合防治，而无需调整靶向药物的剂量或中断治疗从而影响抗癌效果；

对重度不良反应，应系统用药对症改善症状，必要时减量或暂停抗肿瘤靶向治疗，待皮疹改善后调整治疗方案。另外，可以确定EGFR-TKI相关性皮疹不具有传染性。

具体来说，不同级别的皮肤不良反应，治疗存在差异：

图 皮肤不良反应分级

对于痤疮样皮疹

1级：外用2.5%氢化可的松霜剂及抗生素，可选择的抗生素有：1%克林霉素凝胶，或硫酸新霉素，或1%的甲硝唑或根据经验使用夫西地酸软膏；评估2周，如病情无改善则按2级处理。

瘙痒：如果伴有瘙痒，可酌情使用抗过敏药。注意扑尔敏、酮替芬、赛庚啶等因具有镇静嗜睡作用，更适用于有夜间瘙痒的患者。

2级：在1级的基础上，加用他克莫司软膏，口服多西环素或米诺环素。

瘙痒：可使用的抗组胺药包括：左西替利嗪、地氯雷他定、苯海拉明、羟嗪或非索非那定。

3级和4级：属于较严重的反应，需要及时就诊，请医生考虑酌情减用或停用靶向药物，并制定进一步治疗方案。

对于甲沟炎

1级：外用抗生素（克林霉素，夫西地酸，百多邦）及白醋浸泡（手浸泡含1：1白醋与水的混合液，每天15 min）。评估2周，如病情无改善则按2级处理。必要时还需外用强效的糖皮质激素和抗生素/抗真菌药物。

2级：除1级治疗外，需加用每日外用1次碘酊；评估2周，如病情无改善则按3级处理。

3级：属于较严重的反应，需要及时就诊，请医生考虑酌情减用或停用靶向药物，并制定进一步治疗方案。

由于EGFR-TKI造成的皮疹或甲沟炎的原因特殊，部分常用药物并不能起效。对于严重的皮肤不良反应，必须及时就诊以免病情进展。

目前国内外的临床观察显示，这些皮肤不良反应大多程度较轻，可以忍受。另外，有研究显示，EGFR-TKI的疗效反应和不良反应有类似的遗传学基础[9]，发生这些不良反应的患者疗效更好[10]，这无疑让我们更有信心。

参考文献

[1] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57. 10.1056/NEJMoa0810699.

[2] Rosell R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:239–246. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70393-X.

[3] Shi YK, Wang L, Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol. 2017;28(10):2443–2450.

[4] Wu YL, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:213–222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.

[5] Mok TS, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N. Engl. J. Med. 2017;376:629–640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.

[6] Gutzmer R , Wollenberg A, Ugurel S, et al. Cutaneous side effects of new antitumor drugs: clinical features and management. Dtsch Arztebl Int, 2012, 109(8): 133-140. doi: 10.3238/arztebl.2012.0133.

[7] 周晖,王芳,唐旭华,曹光玲,章星琪.EGFRIs抗肿瘤靶向药物相关皮肤不良反应及治疗进展[J].皮肤性病诊疗学杂志,2015,22(04):328-331.

[8] 胡洁,林丽珠,骆肖群,茅益民,周建英,张燕群.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(02):57-81.

[9] Ruan Y, Jiang J, Guo L, et al. Genetic Association of Curative and Adverse Reactions to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chinese advanced Non-Small Cell Lung Cancer patients. Sci Rep. 2016;6:23368. Published 2016 Mar 18. doi:10.1038/srep23368

[10] Shah D. R., Shah R. R., Morganroth J. Tyrosine kinase inhibitors: Their on-target toxicities as potential indicators of efficacy. Drug Safety. 2013;36(6):413–426. doi: 10.1007/s40264-013-0050-x.